ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

Histamin (β-imidazoletilamin)

o   suatu amin nabati yang ditemukan oleh Dr.Paul Ehrlich pada tahun 1878.

o   Merupakan  senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat.

o   Peran Histamin yaitu pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi sistem kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, sistem imun dan fungsi sistem saraf pusat.

o   Apabila terjadinya rangsangan senyawa alergen (spora, sinar uv, racun, cuaca,dan sebagainya), maka histamin akan dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi.

AntiHistamin

Ø  obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3.

Ø  Pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin, namun menghambat pelepasan histamin.

Ø  Menghambat secara kompetitif interaksi histamin dengan reseptor histaminergik. 

Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminergik, antihistamin dibagi menjadi 3 kelompok yaitu meliputi :

1.       Antagonis H1 terutama digunakan untuk mengobati gejala akibat reaksi alergi

2.       Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung

3.       Antagonis H3 masih dalam proses penelitian lebih lanjut, sehingga belum digunakan dalam penelitian.

ANTAGONIS H1

Disebut juga antihistamin klasik yaitu senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1.

Digunakan untuk : alergi, antiemetik, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi lokal.

        Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

·         Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1

·          Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier

·         Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif

·         Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

·          Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

·        Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur  difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

Berdasarkan struktur kimianya, antagonis H1 meliputi :

1.       Turunan eter aminoalkil

2.       Turunan etilendiamin

3.       Turunan alkilamin

4.       Turunan Piperazin

5.       Turunan Fenotiazin

1.       Turunan etilendiamin

Rumus :

 Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Ø  Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, namun penekanan sistem saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Ø  Etilendiamin  terkandung didalam antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin.

Ø  Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Ø  Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Ø  Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

  ·         Tripelnamain HC memiliki  efek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

 ·         HCl memiliki aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lain.

·         Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

2.       Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas

tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.

Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergik.

Contohnya promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesoridazin, perazin (Taxilan), butaperazin, flufenazin, asetofenazin dan carfenazin digunakan sebagai antipsikosis. Sedangkan proklorperazin dan perfenazin digunakan sebagai antiemetik.

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

·         Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

·         Metdilazin

·         Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

·         Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

·         Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Hubungan struktur dan aktivitas

·         Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

·          Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

·         Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

·         Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

·         Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

·         Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

·         Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

·         Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

·         Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

·         Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

Pertanyaan : 
1.      Bagaimana mekanisme pelepasan histamin? 

    2.    Mengapa antihistamin hanya dapat menghambat, tetapi tidak dapat mencegah produksi histamin?

      3.  Apa saja efek samping dari turunan etilendiamin ?

      4.  Apakah boleh mengkonsumsi lebih dari satu obat antihistamin untuk suatu alergi ?

      5.    Bagaimana mekanisme turunan etilen diamin ? 
6.  Bagaimana mekanisme turunan fenotiazin ?
7. Bagaimana efek samping penggunaan fenotiazin dalam jangka panjang ?
8.Jelaskan bagaimana maksud dari turunan fenotiazin mempunyai aktivitas tranquilizer serta dapat       mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif?
9. Pizotifen hydrogen fumarat sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan. Apakah boleh dikonsumsi    oleh anak-anak? Dan berapa dosisnya? 
10. Apakah yang dimaksud ektrapiramidal ?